今年2月份，諾誠(chéng)健華旗下BTK抑制劑奧布替尼的海外授權(quán)遭渤健退回后，給國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥“出海”再度蒙上了一層陰影。

從去年以來(lái)，包括信達(dá)生物、君實(shí)生物、和黃醫(yī)藥等在內(nèi)企業(yè)的創(chuàng)新藥在海外申請(qǐng)上市時(shí)也接連遇挫。為了追求更大的市場(chǎng)回報(bào)，同時(shí)擺脫國(guó)內(nèi)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)內(nèi)卷局面，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥“出海”成為了一條必經(jīng)之路，但過(guò)程不易，具體難在哪？

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出海難在哪

對(duì)于國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥企而言，如果將藥品授權(quán)海外開(kāi)發(fā)，僅僅是很初級(jí)的“出海”，更高級(jí)別的“出海”，則是藥物在全球開(kāi)展多中心臨床試驗(yàn)，從而在海外實(shí)現(xiàn)上市，但這一路徑，需要解決的難題并不少。

近日，在第七屆中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新與投資大會(huì)上，百濟(jì)神州副總裁、轉(zhuǎn)化研究及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)負(fù)責(zé)人沈志榮表示，在全球開(kāi)展多中心臨床試驗(yàn)，從臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)到執(zhí)行，都會(huì)面臨不同的挑戰(zhàn)，具體在臨床方案設(shè)計(jì)上，各個(gè)國(guó)家或者地區(qū)對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)的治療方案有所區(qū)別，對(duì)于需要入組多少受試者要求也不一，如何適應(yīng)不同地區(qū)的要求，難度很大。另外，在臨床方案執(zhí)行上，需要有一個(gè)高效的團(tuán)隊(duì)去配合落地，如何建立高效團(tuán)隊(duì)，也并不容易。

貝達(dá)藥業(yè)資深副總裁兼首席運(yùn)營(yíng)官萬(wàn)江列舉了該公司在全球開(kāi)展的多中心臨床試驗(yàn)曾遇到的障礙之一，就是受試者的隨訪(fǎng)不易。“當(dāng)時(shí)美國(guó)FDA要求我們的臨床試驗(yàn)，至少有一半的受試者來(lái)自于歐美，在美國(guó)要尋找到合適的受試者并不容易，另外受試者并不好管理，很容易出現(xiàn)失訪(fǎng)情況，一旦失訪(fǎng)的話(huà)，又會(huì)對(duì)研究數(shù)據(jù)造成很大影響。”

沈志榮表示，隨著越來(lái)越多的生物科技企業(yè)出海，“出海”又面臨新的挑戰(zhàn)，即產(chǎn)品在創(chuàng)新上，要更加走差異化競(jìng)爭(zhēng)路線(xiàn)。“你怎么在臨床上展現(xiàn)你的差異化，是更安全，還是更有效，或者是能夠解決別人解決不了的臨床需求？這都需要一些新的技能，這又對(duì)臨床研發(fā)能力提出了更高要求。”

美國(guó)是全球全球創(chuàng)新藥最大的銷(xiāo)售市場(chǎng)，在這里，藥品可以賣(mài)出可以很高的價(jià)格，由此吸引了諸多創(chuàng)新藥試圖去上市，但目前美國(guó)新藥審批標(biāo)準(zhǔn)有從嚴(yán)趨勢(shì)。

在業(yè)內(nèi)看來(lái)，2022年中國(guó)多家頭部創(chuàng)新藥企業(yè)的腫瘤藥物“出海”遇挫，與FDA在2021年提出的Project Optimus計(jì)劃和Project Diversities指南有很大關(guān)系。

朗來(lái)科技CEO、FDA定量藥理審評(píng)室原主任王亞寧表示，Project Optimus計(jì)劃要求企業(yè)優(yōu)化臨床試驗(yàn)所選劑量。過(guò)去腫瘤藥在臨床一期“爬坡”到最高劑量，然后再進(jìn)行單臂臨床試驗(yàn)（只有一個(gè)治療組，沒(méi)有對(duì)照組），申請(qǐng)附條件上市或在美國(guó)加速上市的日子一去不復(fù)返了。更多的劑量探索和劑量?jī)?yōu)化導(dǎo)致企業(yè)需要開(kāi)展更大的試驗(yàn)，而獲得批準(zhǔn)的時(shí)間也將更長(zhǎng)。Project Diversities指南則要求藥企的臨床試驗(yàn)盡可能地納入更多人種，這也需要做更多的試驗(yàn)。總體而言，整個(gè)臨床研究成本也增加了。

王亞寧認(rèn)為，F(xiàn)DA要徹底改變以前的做法，癌癥領(lǐng)域在走向一個(gè)更高、更嚴(yán)的標(biāo)準(zhǔn)，這對(duì)于癌癥領(lǐng)域的創(chuàng)新藥企業(yè)沖擊很大，對(duì)于投資人的沖擊也很大。“他們已經(jīng)習(xí)慣了低標(biāo)準(zhǔn)快速上市的方式，但未來(lái)需要適應(yīng)這種新形勢(shì)。”

如何突圍

創(chuàng)新藥“出海”跟不“出海”，區(qū)別會(huì)有多大？

以百濟(jì)神州的BTK抑制劑百悅澤為例，該藥于2019年11月在美國(guó)獲加速批準(zhǔn)用于治療既往接受過(guò)至少一項(xiàng)療法的成年套細(xì)胞淋巴瘤患者，成為了首個(gè)在美國(guó)上市的中國(guó)本土創(chuàng)新藥。

截至目前，百悅澤已在美國(guó)、中國(guó)、歐盟、英國(guó)、加拿大、澳大利亞和其他國(guó)際市場(chǎng)獲批上市。2022年，百悅澤的全球銷(xiāo)售額總計(jì)5.65億美元，這主要是海外市場(chǎng)銷(xiāo)售額所貢獻(xiàn)，其中美國(guó)市場(chǎng)的銷(xiāo)售額就達(dá)到3.90億美元。反觀(guān)在中國(guó)市場(chǎng)，百悅澤在中國(guó)的銷(xiāo)售額為1.5億美元，還不及美國(guó)市場(chǎng)銷(xiāo)售額一半。

對(duì)于創(chuàng)新藥企業(yè)而言，“出海”是一道必選題。

“現(xiàn)在國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)堅(jiān)決不走國(guó)際化會(huì)是什么樣？我覺(jué)得好像不太可能，因?yàn)槲覀儑?guó)家藥監(jiān)部門(mén)已經(jīng)變成了ICH（國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)）的監(jiān)管成員之一，企業(yè)如果要想遞交一份新藥臨床研究申請(qǐng)的話(huà)，不使用CTD格式（國(guó)際公認(rèn)的文件編寫(xiě)格式），很難被通過(guò)，實(shí)際上大家都不可避免要進(jìn)行國(guó)際化嘗試。”在上述大會(huì)上，君實(shí)生物CEO李寧說(shuō)。

君實(shí)生物自身也在試圖突圍國(guó)際化。

近日，君實(shí)生物（01877.HK，688180.SH）發(fā)布公告稱(chēng)，與康聯(lián)達(dá)生技成立合資公司Excellmab在東南亞9個(gè)國(guó)家合作開(kāi)發(fā)和商業(yè)化PD-1藥物特瑞普利單抗。

李寧接受第一財(cái)經(jīng)記者采訪(fǎng)時(shí)表示，自中國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)加入ICH后，整個(gè)藥品監(jiān)管體系在加速?lài)?guó)際化進(jìn)程。“如果是在ICH的指導(dǎo)原則下開(kāi)展的臨床，我們認(rèn)為數(shù)據(jù)在東南亞國(guó)家被認(rèn)可的程度會(huì)比較高，畢竟也沒(méi)有人種差異，我們還是很有信心的。”

另外，不同于此前在北美等地區(qū)的合作采取權(quán)益許可模式，此次君實(shí)生物選擇以成立合資公司的形式來(lái)布局東南亞市場(chǎng)，這是一次全新的嘗試。

對(duì)此，李寧表示，除了特瑞普利單抗，合資公司還擁有另外四款在研產(chǎn)品的商業(yè)化優(yōu)先談判權(quán)。“這對(duì)于公司創(chuàng)新藥在東南亞商業(yè)化奠定基礎(chǔ)，我們的一些產(chǎn)品線(xiàn)能夠直接放到合資公司里，每個(gè)產(chǎn)品也不用單獨(dú)再去談權(quán)益，這種合作模式更有靈活性。”

在李寧看來(lái)，一款藥物能否要“出海”，第一要看能否解決當(dāng)?shù)匚礉M(mǎn)足的臨床需求，第二要看是否原始創(chuàng)新。

與此同時(shí)，目前有多位藥企人士亦認(rèn)為，企業(yè)要“出海”的話(huà)，也需要適應(yīng)海外市場(chǎng)的游戲規(guī)則。

“我們可以通過(guò)與國(guó)內(nèi)的Biotech（生物科技企業(yè)）攜手合作，負(fù)責(zé)Biotech產(chǎn)品的全球化布局，推動(dòng)產(chǎn)品在國(guó)外進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)、注冊(cè)、上市、商業(yè)化，最終實(shí)現(xiàn)價(jià)值回報(bào)。不過(guò)，也需要注意的是，海外業(yè)務(wù)增長(zhǎng)也會(huì)受到海外形勢(shì)的影響，目前我們還在認(rèn)真研究政策變化，根據(jù)環(huán)境的變化制定相應(yīng)的戰(zhàn)略，以此來(lái)應(yīng)對(duì)海外市場(chǎng)挑戰(zhàn)。”復(fù)星醫(yī)藥董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官吳以芳近期接受第一財(cái)經(jīng)記者采訪(fǎng)時(shí)這樣說(shuō)。

齊魯制藥總裁李燕對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示，創(chuàng)新藥企選擇“出海”的話(huà)，需要充分了解國(guó)際藥政法規(guī)，同時(shí)自身也要有足夠的優(yōu)勢(shì)和競(jìng)爭(zhēng)力，而藥物是否要開(kāi)展國(guó)際多中心臨床，則根據(jù)產(chǎn)品定位及藥政法規(guī)的要求來(lái)定。

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