惡性腫瘤是兒童除意外死亡外的第二大致死原因。

在我國(guó)，與成人抗腫瘤藥物的研發(fā)熱度相比，兒童腫瘤藥的研發(fā)明顯不足，兒童腫瘤治療領(lǐng)域存在更為迫切的臨床需求。

近日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心對(duì)外發(fā)布了關(guān)于《兒童抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》的征求意見稿（下稱《征求意見稿》），旨在對(duì)兒童抗腫瘤新藥的臨床研發(fā)提供思路和技術(shù)建議。

(資料圖)

接下來，如何進(jìn)一步激發(fā)藥企開發(fā)動(dòng)力，仍有待解決。

兒童腫瘤臨床用藥難題

今年9月23日，首個(gè)針對(duì)我國(guó)兒童和青少年癌癥發(fā)病率和衛(wèi)生服務(wù)可及性的現(xiàn)狀研究在《柳葉刀》（The Lancet）期刊發(fā)表。結(jié)果顯示，2018-2020年，我國(guó)共有約12.11萬(wàn)名兒童和青少年被診斷為癌癥患兒。在兒童中，將近60%的患者是實(shí)體腫瘤患者，這顛覆了傳統(tǒng)認(rèn)知，此前很多業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為白血病新發(fā)患者占兒童腫瘤的50%甚至更高比例。

雖然兒童實(shí)體腫瘤患者多，但可以選擇治療的藥物卻極其有限。

“我所在的醫(yī)院主要以治療兒童實(shí)體瘤為主，比如淋巴瘤、腦瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞等，這類腫瘤的一線治療仍然以化療、手術(shù)治療為主，目前有在開展靶向治療或者免疫治療的，但應(yīng)用得并不普遍。”天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院兒童腫瘤科副主任醫(yī)師李璋琳對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者說。

李璋琳表示，在治療兒童實(shí)體腫瘤中，臨床上使用最多的，還是化療藥，雖然對(duì)兒童患者的有效率明顯高于成人患者，但也面臨劑量使用的難題。“成人患者有標(biāo)準(zhǔn)使用劑量，但藥廠并沒有為兒童患者設(shè)計(jì)專門的劑型。而兒童年齡不同、體重不同，使用的劑量也會(huì)有所不同，通常是按照體表面積等來測(cè)算。有些兒童按照體表面積來算的話，可能每次只需要使用半支化療藥即可，剩下的半支卻不能留著用，因?yàn)橐淮蜷_就沒用了，也不能跟其他患者共享，這樣也不符合規(guī)矩，但也會(huì)帶來藥物使用浪費(fèi)問題。”

2021年8月，百濟(jì)神州從國(guó)外引進(jìn)的新藥“達(dá)妥昔單抗β”獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，用于治療12月齡及以上的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者，及伴或不伴有殘留病灶的復(fù)發(fā)或難治性神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者，這是國(guó)內(nèi)首款獲批治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的新型靶向免疫藥物。神經(jīng)母細(xì)胞瘤為“兒童癌癥之王”，是兒童腫瘤領(lǐng)域里治療最為棘手的瘤種之一。

“達(dá)妥昔單抗β也是藥企專為兒童具體的腫瘤開發(fā)的為數(shù)不多的藥物，但這款藥物，價(jià)格非常昂貴，整個(gè)療程下來，花費(fèi)要達(dá)到120萬(wàn)元到150萬(wàn)元之間，如此高的治療費(fèi)用，限制了藥物的普及，目前有資格使用的兒童患者并不多。”李璋琳說。

藥企緣何不愿涉足

2021年9月，在第六屆中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新與投資大會(huì)上，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心副主任周思源曾表示，藥品創(chuàng)新應(yīng)關(guān)注患者需求，充分探索臨床價(jià)值，但目前創(chuàng)新研發(fā)上仍存在一些不足，一是現(xiàn)有臨床創(chuàng)新未覆蓋到全部臨床需求，藥物創(chuàng)新主要集中在少數(shù)幾個(gè)治療領(lǐng)域，對(duì)罕見病和兒童用藥研發(fā)關(guān)注度不夠；二是研發(fā)基礎(chǔ)相對(duì)薄弱，產(chǎn)品同質(zhì)化問題較為突出；三是對(duì)臨床價(jià)值的探索不夠充分，如在探索臨床性研究階段，缺乏對(duì)早期探索性臨床研究重要性認(rèn)識(shí)。

目前第一財(cái)經(jīng)記者亦向國(guó)內(nèi)一些大型本土藥企或者新興本土創(chuàng)新藥企了解兒童腫瘤藥開發(fā)進(jìn)展，但多數(shù)的回復(fù)是“涉足得非常少”。

“在腫瘤藥物開發(fā)上，我們一般是先開發(fā)成人的適應(yīng)證，之后才會(huì)考慮開發(fā)兒童方面的適應(yīng)證，目前還沒有專門針對(duì)兒童開發(fā)的藥物。當(dāng)然，我們也在關(guān)注兒童腫瘤治療領(lǐng)域，也有意識(shí)要布局，但仍需要一個(gè)過程。”有藥企這樣說。

在李璋琳看來，之所以藥企不愿涉足開發(fā)，受制于多種因素，比如兒童腫瘤發(fā)病率遠(yuǎn)低于成人，所有兒童腫瘤加在一起，發(fā)病率約在萬(wàn)分之一左右，也就是說，一萬(wàn)個(gè)人里面，可能也只有一個(gè)患者，再到細(xì)分的腫瘤的話，患者人數(shù)就更少了，這樣一來，臨床試驗(yàn)受試者少的話，藥企就很難開展臨床試驗(yàn)，同時(shí)藥物上市后的回報(bào)充滿很大的不確定性。

前述提及的發(fā)表在《柳葉刀》上的研究結(jié)果顯示：我國(guó)2018—2020年平均每年新發(fā)兒童和青少年癌癥患者4.038萬(wàn)名；三年平均總發(fā)病率為126.48/百萬(wàn)；0—14歲兒童癌癥的發(fā)病率為122.86/百萬(wàn)。在兒童中，排名前三位的癌癥依次為白血病（42.33/百萬(wàn)）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（19.59/百萬(wàn)）和淋巴瘤（11.54/百萬(wàn)）。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心在發(fā)布的《征求意見稿》也提及稱，兒童腫瘤藥物研發(fā)需要兼顧患兒的身心健康以及未來生長(zhǎng)發(fā)育的考慮。在兒童抗腫瘤藥物研發(fā)的實(shí)際工作中，存在臨床研究難度大、研發(fā)周期長(zhǎng)等問題；相較于成人，兒童臨床試驗(yàn)挑戰(zhàn)也更多：受試者招募入組困難；目標(biāo)適應(yīng)證人群基數(shù)小；受試者依從性差；臨床方案設(shè)計(jì)難度更大；兒童認(rèn)知能力受到年齡限制，臨床試驗(yàn)知情同意過程困難；這些研發(fā)中的難點(diǎn)加劇了兒童腫瘤藥物的嚴(yán)重匱乏。

待解的困局

與成人抗腫瘤藥物的研發(fā)熱度相比，兒童腫瘤藥的研發(fā)明顯不足，兒童腫瘤治療領(lǐng)域存在更為迫切的臨床需求。

近年來，國(guó)家層面也在試圖解決兒童用藥難的問題。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心也在著力改善兒科臨床中普遍存在的超說明書使用現(xiàn)狀，破解“兒童吃藥靠掰、用藥靠猜”的困局。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心在上述的《征求意見稿》表示：“兒童腫瘤與成人腫瘤在發(fā)病機(jī)制、組織來源、驅(qū)動(dòng)基因改變等方面存在較大差異，并最終導(dǎo)致兒童腫瘤的疾病類型、癥狀、治療方案等與成人不同。由于這些差異的存在，使得我們更有必要開發(fā)適用于兒童腫瘤患者的抗腫瘤藥物。”

《征求意見稿》的下發(fā)，旨在為兒童抗腫瘤新藥的臨床研發(fā)提供思路和技術(shù)建議。

該征求意見稿提出，根據(jù)當(dāng)前對(duì)疾病發(fā)病特點(diǎn)的認(rèn)知，兒童抗腫瘤藥研發(fā)可以基于是否為成人兒童共患腫瘤，分為“成人兒童共患腫瘤”和“兒童特有腫瘤”等兩種情形，其中，對(duì)于成人兒童共患腫瘤，一般考慮在獲得成人初步安全性及潛在獲益的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)后，例如二期結(jié)束或完成概念驗(yàn)證（prove of concept，POC）研究后，開展兒童人群臨床試驗(yàn)；考慮到危重疾病，特別是一些進(jìn)展快、死亡率高、生存期短的腫瘤，當(dāng)在成人臨床試驗(yàn)中觀察到初步的療效信號(hào)時(shí)，則可考慮先從青少年人群（例如12歲-＜18歲）中開展研究，從成人探索過的安全劑量中，選擇觀察到腫瘤應(yīng)答的、更安全的活性劑量，作為青少年人群劑量探索研究的起始劑量依據(jù)；在青少年人群中完成劑量探索或概念驗(yàn)證后，可進(jìn)一步推至小年齡段兒童人群進(jìn)行劑量探索。

CIC灼識(shí)咨詢經(jīng)理劉子涵對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示，上述《征求意見稿》從兒童腫瘤藥物研發(fā)的總體考量、臨床研發(fā)路徑等方面提供了思路和技術(shù)建議，包括成人數(shù)據(jù)外推、定量藥理學(xué)工具應(yīng)用、青少年人群與成人同步研發(fā)等，一定程度可以提升藥企開發(fā)的積極性。

“國(guó)內(nèi)企業(yè)在開發(fā)兒童腫瘤藥上面臨的主要困局是研發(fā)技術(shù)難度大，商業(yè)動(dòng)力不足，兒童腫瘤藥物從研發(fā)到上市需要經(jīng)歷更長(zhǎng)周期的臨床研究，而且由于適應(yīng)證人群基數(shù)小、依從性差等種種原因，開展臨床試驗(yàn)的難度大大增加，對(duì)醫(yī)藥企業(yè)形成非常大的壓力，所以一般醫(yī)藥企業(yè)出于利潤(rùn)角度，如果沒有實(shí)質(zhì)性的鼓勵(lì)措施或資金支持，不能提升臨床研究效率、降低成本、降低虧損風(fēng)險(xiǎn)，就很難有動(dòng)力去研發(fā)兒童腫瘤藥物。”劉子涵說。

標(biāo)簽： 兒童腫瘤藥 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心