今年2月底，中國(guó)藥企傳奇生物（LEGN.NS）自主研發(fā)的西達(dá)基奧侖賽獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，這是首款走出國(guó)門的中國(guó)原創(chuàng)CAR-T細(xì)胞治療藥物。

時(shí)至今，全球共有7款CAR-T藥物獲批上市。作為一種新興的腫瘤治療方法，CAR-T的出現(xiàn)，被視為是癌癥治療領(lǐng)域的重大突破之一，給復(fù)發(fā)或難治的血液腫瘤患者帶來了長(zhǎng)期生存的希望。

目前還無法回避的問題是，由于屬于個(gè)性化治療藥品，每款CAR-T的價(jià)格均在百萬(wàn)元以上。部分藥企將通用型CAR-T產(chǎn)品作為未來重點(diǎn)研發(fā)方向，這會(huì)令價(jià)格走向平民化嗎？

國(guó)產(chǎn)破局

“科學(xué)家利用可以跟腫瘤結(jié)合的一段基因序列，通過病毒感染的方式釋放到T細(xì)胞當(dāng)中去，使它成為可以殺傷腫瘤的T細(xì)胞。”上海瑞金醫(yī)院血液科副主任醫(yī)師許彭鵬此前對(duì)第一財(cái)經(jīng)等媒體介紹CAR-T療法時(shí)表示：“之后在實(shí)驗(yàn)室當(dāng)中將這段經(jīng)過修飾的T細(xì)胞進(jìn)一步擴(kuò)增，讓它達(dá)到一定的數(shù)量，在體外擴(kuò)增完后就回輸?shù)交颊呱眢w里去。”

癌癥的常規(guī)治療包括化療和靶向治療，前者對(duì)于腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞存在相同的殺傷力，易引起多種副作用；后者可精準(zhǔn)攻擊并殺滅癌細(xì)胞，但也不可避免存在耐藥性。

T細(xì)胞是體內(nèi)抗癌的主力，T細(xì)胞治療一直被認(rèn)為是治愈癌癥最具有前景的方向之一。作為一種細(xì)胞治療技術(shù)，CAR-T的工作原理是對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，配備有嵌合抗原受體（CAR），可以使T細(xì)胞識(shí)別并消滅表達(dá)相應(yīng)抗原的細(xì)胞。

從2017年到現(xiàn)在，目前全球獲批的7款CAR-T藥物中，最新在美國(guó)上市的是中國(guó)制藥企業(yè)傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽。

今年2月底，傳奇生物CAR-T藥物西達(dá)基奧侖賽正式在美國(guó)獲批上市，給復(fù)發(fā)難治的多發(fā)性骨髓瘤患者帶來了希望。多發(fā)性骨髓瘤被認(rèn)為是不可治愈的血液腫瘤，是由于骨髓中的漿細(xì)胞過度增殖而導(dǎo)致的惡性疾病。

據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)，2022年美國(guó)將有超過3.4萬(wàn)人被診斷為多發(fā)性骨髓瘤，超過1.2萬(wàn)人因此死亡。使用標(biāo)準(zhǔn)療法（包括蛋白酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體）治療后復(fù)發(fā)的患者會(huì)面臨預(yù)后不佳，治療手段受限的問題。

“對(duì)于大多數(shù)多發(fā)性骨髓瘤患者來說，治療過程是一個(gè)不斷緩解和復(fù)發(fā)的循環(huán)，只有較少的患者經(jīng)末線治療后獲得了深度緩解。”西奈山醫(yī)學(xué)院血液腫瘤學(xué)教授、CARTITUTE-1主要研究者Sundar Jagannath博士表示，CARTITUDE-1研究表明，西達(dá)基奧侖賽在即使經(jīng)過多線治療后的多發(fā)性骨髓瘤患者群體中，同樣能提供深度持久的緩解和長(zhǎng)期無治療間隔。

這款產(chǎn)品尚未在中國(guó)獲批。在近期媒體見面會(huì)上，傳奇生物首席執(zhí)行官、首席財(cái)務(wù)管黃穎表示，公司正在積極與中國(guó)藥審中心（CDE）溝通完成入組和申報(bào)。

目前已在中國(guó)上市的兩款CAR-T，分別是來自復(fù)星凱特的奕凱達(dá)（阿基侖賽注射液）以及藥明巨諾的倍諾達(dá)（瑞基奧侖賽注射液），皆用于治療經(jīng)過二線或以上系統(tǒng)性治療后成人患者的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤。其中，奕凱達(dá)是復(fù)星凱特從美國(guó)Kite（吉利德科學(xué)旗下公司）引進(jìn)CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品Yescarta進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移，并獲授權(quán)在中國(guó)進(jìn)行本地化生產(chǎn)的細(xì)胞治療藥品。

目前，復(fù)星凱特和藥明巨諾的CAR-T研發(fā)再度迎來新進(jìn)展。

2月27日，藥明巨諾（02126.HK）宣布，中國(guó)藥監(jiān)局已受理其CAR-T產(chǎn)品“倍諾達(dá)”第二個(gè)適應(yīng)癥上市申請(qǐng)，用于復(fù)發(fā)或難治性濾泡淋巴瘤患者治療。

與此同時(shí)，3月2日，復(fù)星凱特宣布，公司第二款CAR-T“FKC889”針對(duì)既往接受過二線及以上治療后復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲中國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)。FKC889也是從Kite引進(jìn)、在中國(guó)進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)化的CAR-T產(chǎn)品，是復(fù)星凱特布局的第二款CAR-T藥物。

何以天價(jià)

CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品仍屬于天價(jià)藥物。

“西達(dá)基奧侖賽在美國(guó)的定價(jià)是46.5萬(wàn)美元，美國(guó)市場(chǎng)已經(jīng)上市的幾款CAR-T定價(jià)區(qū)間是40萬(wàn)美元至47萬(wàn)美元，與我們同靶點(diǎn)的第一款CAR-T產(chǎn)品定價(jià)是41.95萬(wàn)美元，基于在臨床療效上的差異，我們制定出的11%左右的溢價(jià)是合理的。”黃穎認(rèn)為。

目前在中國(guó)上市的兩款CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，如果換算成人民幣的話，雖說價(jià)格還不到美國(guó)的一半，皆在120萬(wàn)元左右，但依舊不便宜。

細(xì)胞基因療法是以患者為中心的個(gè)體化治療方案，CAR-T定價(jià)高昂，也跟高度個(gè)性化定制有關(guān)。

復(fù)星凱特CEO黃海介紹道，“在我們的生產(chǎn)過程當(dāng)中，一個(gè)患者就是一個(gè)生產(chǎn)線。工廠里面，平均是7個(gè)員工在制備過程當(dāng)中為一位患者做服務(wù)的，對(duì)生產(chǎn)人員、科研人員，包括業(yè)務(wù)人員的技術(shù)背景要求是非常高的。”

“每個(gè)患者都不一樣，他的病情也不一樣，所以制備的難度要求企業(yè)要用最高的標(biāo)準(zhǔn)。目前我們?cè)趶埥幸蝗f(wàn)平米的廠房，有2400平米是無菌狀態(tài)，這是細(xì)胞療法的生產(chǎn)要求。”黃海表示。

根據(jù)興業(yè)證券發(fā)布的一份研報(bào)，目前，工業(yè)界仍然沒有開發(fā)出一個(gè)成熟的，完全可被接受的CAR-T生產(chǎn)工藝過程，許多CAR-T產(chǎn)品使用人工操作、非常耗時(shí)耗力，而且難以擴(kuò)大，且失敗率很高。整個(gè)CAR-T制備工藝非常復(fù)雜，而相對(duì)應(yīng)的生產(chǎn)工藝過程的優(yōu)化卻較為緩慢。

興業(yè)證券表示，目前制備一份CART細(xì)胞，成本約在20-50萬(wàn)元，在CAR-T的整個(gè)生產(chǎn)過程中，占用成本最多的是培養(yǎng)及轉(zhuǎn)導(dǎo)CAR-T所用的培養(yǎng)液、質(zhì)粒、核酶、病毒載體等耗材，占用了總成本約49%至51%。

CAR-T價(jià)格居高不下，一定程度會(huì)影響藥物的可及性。

“我們獲得FDA批準(zhǔn)之后，可能在很短的時(shí)間之內(nèi)，會(huì)獲得絕大多數(shù)商保和政府保險(xiǎn)的支付，按照美國(guó)通行慣例，一旦產(chǎn)品獲批上市，首先可以獲得政府保險(xiǎn)覆蓋，其次，90%以上的商業(yè)保險(xiǎn)也會(huì)覆蓋。”黃穎說。

復(fù)星醫(yī)藥3月22日公布的2021年年報(bào)中透露了其合營(yíng)公司復(fù)星凱特“奕凱達(dá)”商業(yè)拓展情況。據(jù)顯示，截至2022年2月末，奕凱達(dá)已列入23個(gè)省市的城市惠民保和超過40項(xiàng)商業(yè)保險(xiǎn)，備案的治療中心已達(dá)75家，并已有約百名患者進(jìn)入治療流程。

復(fù)星醫(yī)藥董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官吳以芳對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示，關(guān)于CAR-T療法的支付方式，惠民保很多時(shí)候都是一種帶病的保險(xiǎn)，實(shí)際上可以報(bào)銷的比例相對(duì)較低，雖說一定程度上可以幫助患者減輕財(cái)務(wù)壓力，但總體支持力度還是不足的，長(zhǎng)遠(yuǎn)來講，還是希望能夠納入國(guó)家醫(yī)保范圍內(nèi)。

下一個(gè)突破方向

全球在CAR-T療法的探索上已逾30多年，而引發(fā)產(chǎn)業(yè)界研發(fā)熱情高漲的一個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，與一個(gè)7歲的白血病女孩埃米利有關(guān)。2012年，埃米利作為全球第一個(gè)使用CAR-T療法的未成年人，參與了I期臨床試驗(yàn)。最終，她在2012年6月痊愈出院。截至2021年，她體內(nèi)依然沒有出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)的情況，這成為癌癥醫(yī)學(xué)上的經(jīng)典治療案例。

不過，CAR-T的治療范圍仍非常有限，均集中在血液瘤上的治療，且更多是集中在臨床末線上治療。

一般而言，臨床治療首選一線藥物，在治療效果難以維持或不佳（有疾病進(jìn)展）后，依次才選用二線、三線藥物替代治療。

從中國(guó)首款獲批上市、用于治療復(fù)發(fā)難治大B細(xì)胞淋巴瘤的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品應(yīng)用來看，許彭鵬認(rèn)為，對(duì)于剛剛發(fā)現(xiàn)淋巴瘤的病人，他并不推薦CAR-T治療方式。他分析稱，原則上，有百分之六七十的病人可以通過一線治療（化療或者靶向治療）治愈。與此同時(shí)，一線治療的絕大多數(shù)藥物都已經(jīng)進(jìn)到醫(yī)保之內(nèi)了。

“首先我們會(huì)看患者的病史，是不是復(fù)發(fā)難治的，其次我們還會(huì)根據(jù)患者的疾病情況，包括檢驗(yàn)檢查來判斷這個(gè)病人適不適合來使用CAR-T方案治療。”許彭鵬表示，有些病人的腫塊特別大，可能達(dá)到十幾、二十公分，在這個(gè)（治療）過程中，一旦出現(xiàn)腫瘤溶解，很有可能會(huì)引發(fā)腎功能衰竭等并發(fā)癥；有些病人的腫瘤是長(zhǎng)在腸子上面、大腦里面，使用CAR-T治療的風(fēng)險(xiǎn)比較大，這些都是需要考慮的因素。

許彭鵬說，有些患者在經(jīng)過CAR-T細(xì)胞治療之后達(dá)到了完全緩解，就是從影像學(xué)上看不到病灶了，沒有發(fā)現(xiàn)病灶，這是醫(yī)學(xué)上的“完全緩解”，但不等于“治愈”，至少要“完全緩解”持續(xù)5年，或許才能談得上治愈。

值得一提的是，全球獲批的7款CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品中，多數(shù)完全緩解率可以達(dá)到50%以上。

吳以芳表示，CAR-T的成本始終是問題，如果要延長(zhǎng)一定的壽命，而不是治愈性的效果，更要降低成本，這樣才能讓更多人使用CAR-T。

藥企正在攻克開發(fā)通用型產(chǎn)品，這一路徑如果成功，或有望大幅降低藥物成本。

傳奇生物首席科學(xué)官范曉虎則表示，CAR-T藥物要考慮患者可及性問題，不光是涉及到成本、藥價(jià)的問題。現(xiàn)在大量患者在癌癥末期進(jìn)展非常快，如果CAR-T藥物生產(chǎn)周期太長(zhǎng)，很多病人就沒有機(jī)會(huì)使用。

開發(fā)通用型的產(chǎn)品顯得至關(guān)重要，這可以大大提高產(chǎn)品制備效率。“通用型的產(chǎn)品能夠像傳統(tǒng)藥物一樣可以進(jìn)行分發(fā)，患者有需要時(shí)可以隨時(shí)用，這是我們努力的重點(diǎn)，公司現(xiàn)在至少有三種不同的通用性CAR-T的平臺(tái)正在開發(fā)。”

另外，治療實(shí)體瘤也是各家CAR-T企業(yè)正在試圖突破的方向。

“公司正在主攻方向之一是用于實(shí)體腫瘤上的治療，且這個(gè)方向具備希望。目前業(yè)界在開發(fā)治療實(shí)體腫瘤的CAR-T上非常活躍，雖然療效并未達(dá)到像血液腫瘤這樣動(dòng)輒70%以上的緩解率、50%以上完全的緩解率，但國(guó)內(nèi)外仍有很多企業(yè)在探索中，甚至有個(gè)別已能夠達(dá)到50%疾病控制率，這實(shí)質(zhì)已不低了。總體而言，在實(shí)體腫瘤領(lǐng)域，CAR-T開始在嶄露頭角，并取得相當(dāng)好的進(jìn)展。”范曉虎說。

標(biāo)簽： CAR-T細(xì)胞治療