打破蛋白靶點(diǎn)“不可成藥”限制，靶向蛋白降解技術(shù)為一些“無藥可治”的疾病帶來全新潛力治療手段，其中PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）路徑已取得重大突破，是目前發(fā)展最快、優(yōu)勢最為突出蛋白降解技術(shù)路徑。

2021年以來，全球PROTAC藥物產(chǎn)業(yè)化步伐持續(xù)加快，國內(nèi)也有7款自研藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，未來在全球腫瘤治療及其他重大疾病治療領(lǐng)域，PROTAC將逐漸占有一席之地，有望成長為下一個(gè)PD-1，擁有千億美元市場前景。

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青僑陽光基金經(jīng)理林偉接受第一財(cái)經(jīng)采訪時(shí)則稱，藥物都是跨界混戰(zhàn)，就看誰的有效性強(qiáng)，尚不確定PROTAC是否有絕對優(yōu)勢。他介紹，PROTAC被看重主要是變革了小分子化藥的成藥方式，原來化藥的設(shè)計(jì)都是“堵槍口”，而PROTAC原則上說是“抱住槍，然后扔進(jìn)回收熔爐”，理論上所有蛋白都可以用這個(gè)辦法降解掉。

打破“不可成藥”限制，靶向蛋白降解技術(shù)獲突破

傳統(tǒng)小分子或抗體藥物主要通過長期占據(jù)靶向蛋白質(zhì)活性位點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)特定蛋白功能的阻斷，抑制致病細(xì)胞生長復(fù)制達(dá)到治療效果。然而由于蛋白結(jié)構(gòu)存在局限性，目前20000種人類蛋白質(zhì)中，80%以上具有“不可成藥性”，剩余可靶向蛋白質(zhì)中也存在易產(chǎn)生耐藥性突變等問題，這成為限制小分子靶向藥物進(jìn)一步發(fā)展的主要瓶頸。

在新技術(shù)和新思路推動(dòng)下，針對“不可成藥”蛋白靶點(diǎn)的新藥研發(fā)近年來取得了一系列進(jìn)展。其中，基于蛋白降解功能研發(fā)新型小分子藥物成為一個(gè)重要方向。

靶向蛋白降解的歷史可以追溯到1992年，目前已有PROTAC、分子膠、LYTAC、AUTAC、ATTEC等多種蛋白降解技術(shù)技術(shù)陸續(xù)出現(xiàn)。

其中，PROTAC是一種基于泛素-蛋白酶系統(tǒng)而發(fā)展的一種蛋白降解新技術(shù)，其重要組成部分E3連接酶配體被發(fā)現(xiàn)是這一技術(shù)路徑最為重要的突破，標(biāo)志著改善PROTAC分子成藥性成為可能。在2015年第二個(gè)E3連接酶——HVL被發(fā)現(xiàn)后，全球PROTAC研究項(xiàng)目激增，成為目前發(fā)展最快的蛋白降解技術(shù)路徑之一。

不同于傳統(tǒng)小分子靶向藥物，PROTAC分子短暫附著后即可觸發(fā)靶蛋白泛素化反應(yīng)，進(jìn)而通過人體自帶的蛋白處理系統(tǒng)（泛素-蛋白酶體系統(tǒng)）降解致病蛋白。由于可以降解近80%人體細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)，PROTAC技術(shù)路徑相較于其他蛋白降解技術(shù)擁有更為廣泛的應(yīng)用前景，尤其是在腫瘤治療領(lǐng)域。

例如，通過對BET蛋白進(jìn)行降解，可以抑制腫瘤細(xì)胞生長，通過對FAK(PTK2)蛋白進(jìn)行降解，可以抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散。此外，通過降解突變型融合蛋白，還能夠有效改善靶蛋白突變引起的耐藥性問題。

海創(chuàng)藥業(yè)（688302.SH）董秘辦相關(guān)人士對第一財(cái)經(jīng)表示，PROTAC技術(shù)預(yù)計(jì)能為更多未滿足的臨床需求、“無藥可治”的疾病提供全新治療手段，有望在全球腫瘤治療市場中逐步占據(jù)可觀市場份額，并在病毒感染、神經(jīng)退行性疾病等治療領(lǐng)域展現(xiàn)優(yōu)勢。作為國內(nèi)最早探索PROTAC相關(guān)領(lǐng)域的企業(yè)之一，該公司認(rèn)為PROTAC藥物有望成為PD-1一樣的重磅療法。

據(jù)悉，目前PROTAC藥物研發(fā)覆蓋較多的是ER（雌激素受體）、AR（雄激素受體）、BTK（布魯頓氏酪氨酸激酶）等成熟藥物靶點(diǎn)，適應(yīng)癥分別為前列腺癌、乳腺癌和血液瘤。綜合弗若斯特沙利文等機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)，到2024、2025年，乳腺癌、前列腺癌藥物市場規(guī)模分別有望達(dá)到475億美元和233億美元，BTK藥物市場有望達(dá)到219億美元，僅這三個(gè)適應(yīng)癥就擁有近千億美元市場空間。

巨頭加碼，PROTAC路徑進(jìn)展最快

靶向蛋白降解技術(shù)受到關(guān)注以來，一批專注于開發(fā)蛋白降解劑的Biotech公司如Nurix Therapeutics、Arvinas、KymeraTherapeutics等相繼成立，推動(dòng)多款蛋白降解劑進(jìn)入臨床研究并獲得初步積極數(shù)據(jù)。同時(shí)，羅氏、輝瑞等制藥巨頭也開始在該領(lǐng)域持續(xù)加碼。

截至2022年7月，全球尚未有蛋白降解藥物獲批上市，在研藥物中PROTAC路徑進(jìn)展最快，共17款PROTAC藥物進(jìn)入臨床，173款藥物處于臨床前階段。其中，中國有7款藥物進(jìn)入I期臨床。

據(jù)悉，目前PROTAC藥物研發(fā)主要覆蓋的三大靶點(diǎn)中，AR在前列腺癌發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，是已被臨床證明的靶點(diǎn)，但在治療過程中會(huì)產(chǎn)生多種突變而導(dǎo)致耐藥。科學(xué)界曾嘗試多種手段降解AR蛋白，此前均未成功。PROTAC技術(shù)為直接降解AR及其剪切突變體提供了巨大可能。

PROTAC領(lǐng)域領(lǐng)先廠商Arvinas即是“主攻”AR，其開發(fā)的ARV-110是全球首款進(jìn)入臨床試驗(yàn)的PROTAC藥物。2022年2月，Arvinas宣布該藥物在臨床試驗(yàn)中持續(xù)顯示抗腫瘤活性和患者獲益證據(jù)，并計(jì)劃在年內(nèi)啟動(dòng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)。

國內(nèi)廠商中，開拓藥業(yè)(09939.HK)、海創(chuàng)藥業(yè)等也均在布局AR靶點(diǎn)。海創(chuàng)藥業(yè)產(chǎn)品管線覆蓋AR及AR-sv，包括AR信號通路（AR上游、AR本身、野生型AR及AR突變體）。

國內(nèi)PROTAC化合物陸續(xù)進(jìn)入臨床

目前整體來看，海外PROTAC藥物研發(fā)進(jìn)度靠前。不過隨著國內(nèi)資本對PROTAC技術(shù)關(guān)注度提升，該領(lǐng)域已陸續(xù)取得諸多前沿進(jìn)展，開拓藥業(yè)、海思科（002563.SZ）、海創(chuàng)藥業(yè)等藥企的PROTAC化合物已陸續(xù)進(jìn)入臨床階段。

其中，海創(chuàng)藥業(yè)目前已申請PROTAC技術(shù)相關(guān)全球發(fā)明專利近30項(xiàng)。公司自主研發(fā)的口服PROTAC藥物HP518是中國首個(gè)進(jìn)入臨床階段的口服AR PROTAC在研藥物，已在澳大利亞的I期臨床實(shí)驗(yàn)中完成首例患者給藥。

該公司對第一財(cái)經(jīng)表示，目前PROTAC管線中除HP518之外，還有靶向AR-sv的HC-X029等產(chǎn)品，HC-X029能同時(shí)降解全長AR和AR剪切突變體包括AR-v7，預(yù)期具有解決目前臨床藥物耐藥問題的潛力；同時(shí)，公司還將向其他癌種拓展管線布局。

海思科擁有超過20個(gè)PROTAC項(xiàng)目，布局的靶點(diǎn)有BTK、IRAK4、BRD4、AR3等。其中以BTK為靶點(diǎn)的HSK29116進(jìn)展最快，已于2021年4月啟動(dòng)臨床，成為該公司Protac研發(fā)平臺首個(gè)進(jìn)入臨床的產(chǎn)品。東吳證券表示，與已上市BTK抑制劑相比，HSK29116有望在靶點(diǎn)選擇性和BTK耐藥突變等方面取得突破，為B細(xì)胞惡性腫瘤患者帶來新的選擇。據(jù)悉該公司計(jì)劃在2022年完成2個(gè)PROTAC項(xiàng)目的IND申報(bào)。

值得注意的是，雖然業(yè)界預(yù)計(jì)PROTAC產(chǎn)業(yè)即將進(jìn)入“收獲期”，但海創(chuàng)藥業(yè)認(rèn)為，當(dāng)前PROTAC藥物研發(fā)及大規(guī)模商業(yè)化依然存在三大挑戰(zhàn)：口服生物利用度及制劑開發(fā)、臨床驗(yàn)證藥效以及可以接受的副作用。據(jù)悉，絕大多數(shù)PROTAC分子口服生物利用度較低，使得口服制劑的研發(fā)極具挑戰(zhàn)性。

本文不構(gòu)成任何投資建議，投資者據(jù)此操作，一切后果自負(fù)。市場有風(fēng)險(xiǎn)，投資需謹(jǐn)慎。

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